Самолёт М-4 стал первым в мире реактивным тяжёлым стратегическим бомбардировщиком, поступившим в строевые части. Кроме того, он стал первой серийной машиной ОКБ Мясищева.
Первый опытный самолёт «М» был заложен в мае 1952 г. и при работе в три смены закончен уже осенью. В Филях полоса заводского аэродрома была небольшой, поэтому самолёт разобрали на агрегаты, перевезли на аэродром ЛИИ в Жуковском, где снова собрали. На машине не были установлены тормозной парашют, большая часть вооружения, отсутствовал механизм «вздыбливания».
После цикла наземных испытаний самолёт подготовили к первому полёту, который состоялся 20 января 1953 г. Машиной управлял экипаж лётчика-испытателя Ф.Ф.Опадчего (второй пилот А.Н.Грацианский, штурман А.И.Помазунов, радист И.И.Рыхлов, бортинженер Г.А.Нефёдов, ведущие инженеры И.Н.Квитко и А.И.Никонов). Конкурировавшая с самолётом «М» туполевская машина «95-1» к тому времени уже проходила лётные испытания, поднявшись в воздух 12 ноября 1952 г.
Главным оружием М-4 была термоядерная бомба — «изделие 37д» мощностью 3 мгт тротилового эквивалента, которая могла уничтожить целый город или промышленный район. В арсенал самолёта также входили менее мощные боеприпасы: РДС-1, РДС-1и, РДС-1 м, РДС-3, РДС-4, РДС-5 и РДС-5и мощностью 20-60 кт. Кроме того, самолёт был вооружён девятью 23-мм пушками НР-23 или шестью 23-мм пушками АМ-23 в трёх башенных установках с дистанционным управлением. Боекомплект верхней и нижней установок включал по 1100 снарядов, кормовой — 2000 снарядов. Боевая нагрузка — 9000 кг нормальная, 24000 кг максимальная. Ядерные и обычные бомбы устанавливались во внутреннем отсеке, четыре ракеты большой дальности — на наружной подвеске.
Тактика применения М-4 предусматривала полёт по маршруту строем эскадрильи или полка на высоте 8-11 км. Отражать атаки истребителей бомбардировщики должны были в тесном взаимодействии. Считалось, что система пушечного вооружения позволит эффективно бороться с перехватчиками, оснащенными 12,7-мм пулемётами и НАР с дальностью пуска до 1000 м.
Маршрут «туда» следовало прокладывать в обход аэродромов ПВО. Непосредственно в зоне целей строй распускался, и каждый самолёт атаковал свой объект. Возврат на базу проходил по кратчайшему пути, т.к. предполагалось, что после применения атомного оружия управление ПВО нарушится, и это позволит бомбардировщикам пройти через опасные районы с минимальными потерями.
Если цель лежала за пределами радиуса действия самолёта (5600 км), рассматривался вариант, при котором бомбардировщик не возвращался на базу, а выводился в заданный район океана, где экипаж покидал машину и ждал на надувных лодках, когда его подберёт субмарина. Считалось, что даже одна сброшенная атомная бомба оправдает такой «расходный» метод.
Всего в 1954-56 годах было выпущено 32 серийных бомбардировщика и две опытных машины.